Un receptor podría explicar cómo la obesidad empieza a dañar el corazón

El estudio identifica el receptor de glucocorticoides como un mecanismo causal de la disfunción diastólica temprana asociada a la obesidad y apunta a una posible diana terapéutica

Un equipo del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC) ha identificado un mecanismo molecular que podría explicar cómo la obesidad comienza a deteriorar el funcionamiento del corazón incluso antes de que aparezca una insuficiencia cardiaca manifiesta.

El estudio, publicado en Cardiovascular Research, señala la activación del receptor de glucocorticoides como uno de los mecanismos causales de la disfunción diastólica temprana asociada a la obesidad. El hallazgo abre una posible vía para desarrollar tratamientos dirigidos específicamente contra el mecanismo que origina el daño.

La insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada (HFpEF) supone más de la mitad de los casos de insuficiencia cardiaca y afecta, según las estimaciones citadas por los investigadores, a unos 23 millones de personas en todo el mundo. En estos pacientes, el corazón conserva su capacidad para contraerse, pero pierde eficacia a la hora de relajarse y llenarse de sangre.

La enfermedad aparece con frecuencia asociada a obesidad, hipertensión, hiperglucemia y apnea del sueño. La coexistencia de estas alteraciones ha dificultado hasta ahora determinar qué mecanismos concretos intervienen en el deterioro cardíaco de cada paciente.

El trabajo, dirigido por Enrique Lara-Pezzi, líder del grupo de Regulación Molecular de la Insuficiencia Cardiaca del CNIC, ha estudiado por separado el efecto inicial de estas cuatro condiciones sobre el corazón.

Los investigadores utilizaron modelos de ratón que reproducían la evolución de estas alteraciones asociadas al envejecimiento y analizaron el tejido cardiaco cuando comenzaban a aparecer problemas en la relajación ventricular, antes de que se desarrollara una insuficiencia cardiaca.

Para identificar qué estaba ocurriendo a nivel molecular, recurrieron a la secuenciación de ARN de núcleo único, una técnica que permite analizar la actividad genética de diferentes tipos celulares. En total estudiaron cerca de 50.000 núcleos procedentes del ventrículo izquierdo.

Los resultados mostraron que la obesidad y la hiperglucemia provocaban los cambios moleculares más amplios. Las alteraciones afectaban a distintos componentes del corazón, entre ellos cardiomiocitos, fibroblastos, células endoteliales y macrófagos.

La hipertensión y la hipoxia intermitente crónica utilizada para reproducir la apnea del sueño produjeron modificaciones más moderadas.

Uno de los aspectos más relevantes del estudio es que dos de las condiciones analizadas —obesidad e hiperglucemia— pueden provocar una remodelación molecular intensa, pero no deterioran el corazón exactamente por la misma vía.

En los modelos de obesidad, los investigadores identificaron la activación del receptor de glucocorticoides como uno de los mecanismos principales relacionados con el daño cardiaco.

La relación se puso a prueba mediante diferentes intervenciones. La pérdida de obesidad mediante un cambio de dieta consiguió recuperar la función cardiaca. También lo hicieron estrategias dirigidas directamente contra el receptor, tanto mediante el fármaco mifepristona como a través de la sobreexpresión de la molécula GAS5.

Para los investigadores, estos resultados apuntan a que el receptor de glucocorticoides podría convertirse en una diana terapéutica específica y modificable en la disfunción diastólica relacionada con la obesidad.

Sin embargo, el mismo enfoque no funcionó en los modelos de hiperglucemia. Bloquear esta vía no fue suficiente para recuperar la función cardiaca.

La diferencia es especialmente relevante porque sugiere que las distintas enfermedades y alteraciones metabólicas asociadas a la insuficiencia cardiaca pueden activar mecanismos diferentes.

«No existe una estrategia terapéutica única aplicable a todos los pacientes», explica Lara-Pezzi, según el equipo investigador.

Los autores plantean así avanzar hacia una medicina estratificada, en la que el tratamiento se seleccione en función del mecanismo molecular que predomine en cada paciente, en lugar de aplicar necesariamente la misma estrategia a todos los casos de insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada.

El hallazgo, no obstante, se encuentra todavía en una fase experimental. Los resultados proceden de modelos animales y tendrán que ser confirmados mediante el estudio de muestras humanas y posteriores ensayos clínicos antes de determinar si esta vía puede convertirse en un tratamiento para pacientes.