Hallan un posible hilo conductor del Alzheimer

Un estudio publicado en ‘Nature’ vincula la proteína ERBB4, activada en las neuronas equivocadas, con la pérdida de sinapsis, la inflamación cerebral y el deterioro de la memoria

Un nuevo estudio apunta a un posible hilo conductor detrás de varios daños cerebrales característicos del Alzheimer. Según la investigación, muchas de esas alteraciones podrían estar impulsadas por un mismo interruptor molecular, la proteína ERBB4, cuando se activa en el tipo de neurona equivocado. Esa señal fuera de lugar desencadenaría después una cascada de efectos: circuitos cerebrales alterados, pérdida de sinapsis, activación de células gliales, más acumulación de proteína amiloide y peor memoria.

El trabajo lo ha dirigido Chung Won-Suk, director asociado del Centro de Investigación Vascular del Instituto de Ciencias Básicas, en Corea del Sur. Su equipo identificó una expresión anómala de ERBB4 en neuronas excitadoras como uno de los primeros pasos que desencadenan varias alteraciones típicas del Alzheimer.

Según los autores, el Alzheimer no responde a un único fallo, sino a varios simultáneos. Las sinapsis, los puntos de contacto entre neuronas, van desapareciendo. Los circuitos neuronales pierden estabilidad, mientras astrocitos y microglía se activan y las placas de amiloide se acumulan.

Durante años, la ciencia ha tratado de entender por qué estos fenómenos, en apariencia independientes, aparecen y avanzan juntos. La primera hipótesis del equipo apuntaba a los astrocitos y la microglía, dos tipos de células que normalmente protegen el cerebro y pueden eliminar sinapsis innecesarias.

Los resultados apuntaron a un panorama más complejo

Trabajando con dos modelos de ratón con Alzheimer, los investigadores comprobaron que estas células gliales devoraban cada vez más sinapsis excitadoras, mientras eliminaban menos sinapsis inhibitorias. No se trataba de un simple aumento de su actividad general, sino de una reorganización selectiva de partes concretas del circuito neuronal.

Al manipular directamente la actividad de las neuronas, el equipo observó un patrón claro. Cuando esa actividad aumentaba, las células gliales retiraban más sinapsis; cuando se reducía, retiraban menos. Es decir, las células gliales parecían estar respondiendo a señales anómalas procedentes de las propias neuronas.

Esa pista llevó a los investigadores a buscar el origen del problema dentro de las neuronas. Mediante secuenciación genética de núcleos individuales, localizaron un grupo concreto de neuronas excitadoras que surgía en fases muy tempranas de la enfermedad, con una característica común: habían activado, de forma inesperada, el gen ERBB4.

Un interruptor molecular en las células equivocadas

En un cerebro sano, ERBB4 se expresa sobre todo en neuronas inhibitorias, encargadas de frenar el exceso de actividad en los circuitos cerebrales. En los modelos de Alzheimer, en cambio, apareció en un grupo de neuronas excitadoras, las que normalmente impulsan esa actividad. El equipo bautizó a este grupo como neuronas excitadoras de respuesta temprana.

Para comprobar si ERBB4 era solo una señal de alarma o un motor real de la enfermedad, los investigadores eliminaron el gen de forma selectiva en neuronas excitadoras del hipocampo de ratones con Alzheimer. El objetivo era observar si esa intervención cambiaba realmente el curso de la enfermedad.

Los resultados fueron más allá de las neuronas modificadas directamente. Eliminar ERBB4 redujo la hiperactividad neuronal, ayudó a reequilibrar los circuitos inhibitorios y corrigió alteraciones anómalas en las sinapsis.

La reducción de ERBB4 mejoró a los ratones

La intervención también redujo la activación reactiva de astrocitos y microglía, disminuyó la cantidad de placas de amiloide y mejoró el rendimiento de los animales en pruebas de memoria y orientación espacial. Estos beneficios se mantuvieron incluso cuando se aplicaron después de una fase avanzada de la enfermedad.

El experimento inverso reforzó esta idea. Al activar ERBB4 en un pequeño grupo de neuronas excitadoras de ratones sanos, estos desarrollaron hiperactividad en sus circuitos, desequilibrios sinápticos, inflamación reactiva y deterioro cognitivo, incluso sin presencia de placas de amiloide.

En conjunto, estos experimentos sugieren que la expresión anómala de ERBB4 no es simplemente una consecuencia del daño cerebral típico del Alzheimer. En los ratones estudiados, parece capaz de impulsar activamente varias de sus características principales al mismo tiempo.

Qué implica este hallazgo para los humanos

Los propios investigadores subrayan los límites de sus conclusiones. Los datos obtenidos en tejido humano no demuestran que ERBB4 cause directamente el Alzheimer en las personas, aunque sí respaldan que ese mismo estado neuronal anómalo observado en ratones podría producirse también en el cerebro humano.

El hallazgo desplaza el foco de la investigación. En lugar de buscar qué alteración concreta provoca el Alzheimer, plantea otra pregunta: qué es lo que conecta entre sí todas esas alteraciones. Según el equipo, la respuesta podría empezar en un pequeño grupo de neuronas que activó, sin querer, la señal equivocada.